Механизмы действия гормонов на клетку

Влияние гормонов и нейромедиаторов на клетку осуществляется обычно по одному из трех путей: а) изменение распределения веществ в клетке; б) химическая модификация клеточных белков; в) индукция или репрессия процессов белкового синтеза. В последующем эти первичные эффекты приводят к изменению количества и активности регуляторных белков клетки, а также скорости ферментативных процессов, что вызывает физиологический ответ тканей на гормональный сигнал.

Одним из основных механизмов, лежащих в основе гормонального влияния на распределение (компартментализацию) веществ в клетке, является изменение ионной проницаемости клеточных мембран. Ионные каналы, работа которых регулируется нейромедиаторами, представляют собой олигомерные белковые комплексы, пронизывающие клеточную мембрану. Свойства этих олигомерных образований таковы, что молекула нейромедиатора, связываясь со специфическим участком на ионном канале, вызывает открывание или закрывание канала. Регуляторное влияние белково-пептидных гормонов, простагландинов, катехоламинов и др. опосредовано через систему вторичных посредников. В качестве последних могут выступать цик­лический АМФ (цАМФ), циклический ГМФ (цГМФ), инозитол-1,4,5-трифосфат, диацилглицерин или ионы Са2+. Диацилглицерин и инозитол-1,4,5-трифосфат образуются при активации фосфолипазы С, гидролизующей фосфоинозитиды. Образование этих посред­ников приводит к выходу ионов Са2+ из эндоплазматической сети и стимуляции протеинкиназы С.

Разрушение или удаление из цитоплазмы клетки вторичных посредников блокирует гормональное влияние. В подавляющем большинстве случаев эти процессы также стимулируются гормонами. Через один и тот же биохимический механизм гормон может, как вызвать, так и погасить определенный биологический эффект.

В каждой клетке функционирует система, регулирующая чувствительность рецепторов к гормону. Проиллюстрируем ее на примере рецептора, сопряженного с G-белками, отметив, что основные закономерности этой регуляции присущи любому типу мембранного рецептора. Обычно уровень гормонов, действующих через активацию этих рецепторов, повышается на несколько минут. Этого времени достаточно, чтобы произошло образование нужного количества вторичных посредников (цАМФ, ионы Са2+, диацилглицерин и т. п.), которые вызовут активацию соответствующих протеинкиназ и последующее за этим фосфорилирование белков. Если же уровень гормона сохраняется повышенным в течение десятков минут или нескольких часов (из-за сверхмощного влияния внешних или внутренних сигналов на эндокринную железу, патологического состояния или фармакологического влияния), то развивается десенсибилизация соответствующего рецептора. Сначала протеинкиназа, которая есть в плазматической мембране практически всех клеток, фосфорилирует рецептор, в результате чего его сродство к гормону снижается в 2—5 раз. Фосфорилирование рецептора может происходить также под действием протеинкиназы, активированной вторичными посредниками. В результате этих реакций нарушается сопряжение рецепторов с G-белками. По этой причине связывание гормона с рецептором не приводит к активации внутриклеточных эффекторов (аденилатциклазы, фосфолипазы и др.). Если эти механизмы десенсибилизации не устраняют регуляторный сигнал, то происходит интернализация гормон-рецепторных комплексов, они переходят с поверхности внутрь клетки. При снижении концентрации гормона в крови эти рецепторы могут вновь встроиться в плазматическую мембрану. Если же этого не происходит, то интернализованные рецепторы разрушаются под действием лизосомальных ферментов. На определенных стадиях онтогенеза или при достижении критического отклонения от нормы того или иного фактора гомеостаза (гипотермия, гипогликемия, гипоксия, потеря крови и др.) включается медленная, но наиболее мощная система эндокринной регуляции, действующая через стероидные и тиреоидные гормоны. Молекулы этих регуляторов, будучи липофильными, легко проникают через липидный бислой и связываются со своими рецепторами в цитоплазме или ядре. Затем гормон-рецепторный комплекс связывается с ДНК и белками хроматина, что стимулирует транс­крипцию определенных генов. Трансляция мРНК приводит к появлению в клетке новых белков, которые вызывают биологический эффект этих гормонов. Стероидные и тиреоидные гормоны могут также репрессировать некоторые гены, что реализуется в биологический эффект путем уменьшения количества соответствующих бел­ков в клетке. Эффект действия этих гормонов на содержание того или иного белка в клетке реализуется не путем ускорения-замедления транскрипции функционирующих генов, а за счет включения-выключения новых генов.